1. Monozyten und das Knochenmark-Mikromilieu
Dem Knochenmark-Mikromilieu („Nische“) kommt ein entscheidender Beitrag für die Regulation der physiologischen Blutbildung zu. Ein dysfunktionelles Zusammenspiel zwischen Nische und blutbildenden Stammzellen konnte bereits in zahlreichen hämatologischen Erkrankungen beobachtet wrden. Während sich die meisten Studien auf CD45-negative Stromazellen als Nischenzellen fokussieren, können blutbildende Stammzellen durch Differenzierung in Monozyten, Makrophagen und Osteoklasten ebenfalls die Zusammensetzung des Mikromilieus beeinflussen.
Unser Labor erforscht das Ausmaß dieser durch hämatopoietische Zellen bedingten Veränderungen des Mikromilieus in myelodysplastischen Syndromen (MDS). Dies geschieht in einem Mausmodell mit monozytenspezifisch erniedrigter Expression von PU.1. Mittels umfassender Charakterisierung epigenetischer, metabolischer und funktioneller Besonderheiten von Nischen-Monozyten sollen krankheitsauslösende Mechanismen besser verstanden und als mögliche Therapieoptionen charakterisiert werden.
2. Tumorheterogenität in T-Zell Lymphomen
Periphere T-Zell Lymphome sind sehr seltene Lymphdrüsenkrebserkrankungen, die eine starke Heterogenität aufweisen. Diese Heterogenität führt zu einer subklonalen Architektur in jedem/jeder Krebspatient:in und könnte über die Zeit erworbenes Therapieversagen oder Rückfälle erklären.
Wir führen an 12 Patient:innen mit peripheren T-Zell Lymphomen Einzel-Zell RNA-Analysen durch, um auf transkriptioneller Ebene Unterschiede zwischen den Krebszellen identifizieren zu können. Anhand der transkriptionellen Profile jeder Zelle können wir in jedem der 12 Patient:innen verschiedene Zelltypen des Lymphknotenmilieus identifizieren. Um die malignen von den non-malignen T-Zellen zu unterscheiden, bedienen wir uns an einem bioinformatischen Instrument, das anhand der RNA-Expression große Copy-Number-Variationen (CNV) der einzelnen Zellen indirekt errechnen kann. Maligne T-Zellen zeigen, wie erwartet, erhöhte CNVs und teilen sich in mehrere Cluster sowie verschiedene Subklone. Die weitere Analyse der differenziellen RNA-Expression und Pathway-enrichment-Analysen der Subklone lassen auf unterschiedliche metabolische Abhängigkeiten der Subklone schließen. In weiterer Folge sollen therapeutische Schwächen dieser Subklone identifiziert werden, um sie mit einer Kombinationstherapie gezielt therapieren zu können.
EXALT-2 (Extended Analysis for Leukemia/Lymphoma Treatment)
Aufbauend auf den Ergebnissen der EXALT-1 Studie (Kornauth C et al., Cancer Discovery, 2022), in der die klinische Anwendbarkeit von präzisionsmedizinischen Ansätzen in fortgeschrittenen hämatologischen Erkrankungen gezeigt werden konnte, wurde EXALT-2 als prospektive, randomisierte Studie mit drei Studienarmen entwickelt. Dabei werden zwei präzisionsmedizinische Ansätze (funktionelle Medikamententestung in vitro vs. genetische Charakterisierung der Tumorpopulation) gegen einen klassischen Physician’s Choice Kontrollarm verglichen. Mit diesem Design ist die EXALT-2 Studie weltweit Vorreiter auf dem Gebiet der Präzisionsmedizin und Pionierprojekt für die Integration dieser Ansätze in den klinischen Alltag.
Prof. Philipp Staber ist Studienleiter für derzeit 20 klinische Studien:
Chronisch lymphatische Leukämie (CLL):
- CC-122-CLL-001 (Celgene): R/R CLL; Phase 1-2, safety, pharmacokinetics, efficacy
- MOR208C205 (MorphoSys AG): R/R CLL after BTK; Phase 1-2 (national PI)
- CLL13 / DCLSGCLL13001 (GCLLSG): de novo CLL, Phase 3
- CLL RT1: Richter’s Transformation; Phase 2 (national PI)
- CLL17 : (GCLLSG): de novo CLL, Phase 3 (national PI)
- CLL16 : (GCLLSG): de novo CLL high risk, Phase 2 (national PI)
- CC-99282-CLL-00: R/R CLL; (Celgene) Phase 1-2, + pharmacokinetics, (institutional PI)
T-Zell-Lymphome (T-NHL):
- Ro-CHOP / NCT01796002 (Lysarc): de novo PTCL, Phase 3
- ORACLE (Lysarc): de novo AITL, Phase 3; Start Q9 2019 (national PI)
- VIT study (AbbVie, ITPLLSG): R/R T-PLL, Phase 2; Start Q4 2019 (international PI)
- AGMT-PTCL-Registry (MUV): Austrian registry and biobank of T-cell lymphomas
B-Zell-Lymphome (B-NHL):
- GO39942 / R-CHP + Polatuzumab Vedotin (Roche): de novo DLBCL, Phase 3
- Chronos 3 / 17067 (Bayer): R/R indolent B-NHL including WM, Phase 2 (national PI)
- 1st MIND (MorphoSys AG): de novo DLBCL, Phase 1b, Start Q1 2020 (national PI)
- Front-Mind (MorphoSys AG): DLBCL, phase 3, placebo-controlled trial
- ImbruVeRCHOP in-1st (Charitè Berlin): DLBCL, Ibrutinib (Imbruvica®), Bortezomib (Velcade®) s.c., Rituximab
NHL/Leukämie:
- EXALT (MUV): 2nd line R/R hem. malignancies, Phase 1 / 2
- EXALT-2 (Roche, MUV): >2nd line R/R hem. malignancies; Phase 3; Q2 2019
- CAR-T:
- Phase 3, Axicabtagene Ciloleucel in High-Risk Large B-Cell Lymphoma (ZUMA-23)
- Phase 2, Brexucabtagene Autoleucel Basket Study in Rare B-cell lymphoma (ZUMA-25)