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Grundlagenforschung

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1. Monozyten und das Knochenmark-Mikromilieu

Dem Knochenmark-Mikromilieu („Nische“) kommt ein entscheidender Beitrag für die Regulation der physiologischen Blutbildung zu. Ein dysfunktionelles Zusammenspiel zwischen Nische und blutbildenden Stammzellen konnte bereits in zahlreichen hämatologischen Erkrankungen beobachtet wrden. Während sich die meisten Studien auf CD45-negative Stromazellen als Nischenzellen fokussieren, können blutbildende Stammzellen durch Differenzierung in Monozyten, Makrophagen und Osteoklasten ebenfalls die Zusammensetzung des Mikromilieus beeinflussen.
Unser Labor erforscht das Ausmaß dieser durch hämatopoietische Zellen bedingten Veränderungen des Mikromilieus in myelodysplastischen Syndromen (MDS). Dies geschieht in einem Mausmodell mit monozytenspezifisch erniedrigter Expression von PU.1. Mittels umfassender Charakterisierung epigenetischer, metabolischer und funktioneller Besonderheiten von Nischen-Monozyten sollen Krankheitsauslösende Mechanismen besser verstanden und als mögliche Therapieoptionen charakterisiert werden.

2. Tumorheterogenität in T-Zell Lymphomen

Periphere T-Zell Lymphome sind sehr seltene Lymphdrüsenkrebserkrankungen, die eine starke Heterogenität aufweisen. Diese Heterogenität führt zu einer subklonalen Architektur in jedem Krebspatienten und könnte über die Zeit erworbenes Therapieversagen oder Rückfälle erklären.
Wir führen an 12 PatientInnen mit peripheren T-Zell Lymphomen Einzel-Zell RNA-Analysen durch, um auf transkriptioneller Ebene Unterschiede zwischen den Krebszellen identifizieren zu können. Anhand der transkriptionellen Profile jeder Zelle können wir in jedem der 12 PatientInnen verschiedene Zelltypen des Lymphknotenmilieus identifizieren. Um die malignen von den non-malignen T-Zellen zu unterscheiden, bedienen wir uns an einem bioinformatischen Instrument, das anhand der RNA-Expression große Copy-Number-Variationen (CNV) der einzelnen Zellen indirekt errechnen kann. Maligne T-Zellen zeigen, wie erwartet, erhöhte CNVs und teilen sich in mehrere Cluster sowie verschiedene Subklone. Die weitere Analyse der differenziellen RNA-Expression und Pathway-enrichment-Analysen der Subklone lassen auf unterschiedliche metabolische Abhängigkeiten der Subklone schließen. In weiterer Folge sollen therapeutische Schwächen dieser Subklone identifziert werden, um sie mit einer Kombinationstherapie gezielt therapieren zu können.